Diabetes - det lange sigt

Min første længere post om diabetes, som denne post er ment som en naturlig fortsættelse af, kan findes her.

Jeg skrev i min første post, at en betydelig andel af de danskere, der har type 2 diabetes, ikke har nogen diagnose, og derfor ikke ved, at de er syge. Jeg skrev også i den foregående post om, hvordan diabetikere, i nogen grad, kan vænne sig selv og deres krop til høje (eller evt. i tilfælde af en for stramt reguleret diabetes: -lave) blodsukre, så de symptomer, patienterne har, ikke altid matcher dem, man ville forvente, og/eller måske ikke er svære nok til, at man vil spilde lægens tid med dem. Nu kunne man jo spørge sig selv, hvordan det forhold, at man går rundt med en sygdom, man ikke ved af, at man har, og som ikke giver nævneværdige symptomer – ja, en sygdom som måske endog vil give flere og mere markante akutte symptomer, hvis diagnosen stilles, og man kommer i behandling for den (ubehandlede type 2 diabetikere vil eksempelvis aldrig få føling, altså lave blodsukre, som ofte er mere ubehagelige end høje blodsukre) – overhovedet er noget at bekymre sig om?

Det er her, diabetes’ langsigtede konsekvenser for organismen kommer ind i billedet. De diabetiske senkomplikationer er i vid udstrækning ens for type 1 og type 2 diabetikere, og jeg vil behandle dem mere eller mindre under et i denne post. For begge patientgrupper gælder, at jo bedre behandlet sygdommen er, jo lavere risiko er der for at udvikle de fleste af de diabetiske senkomplikationer. Hvis du er overvægtig og fysisk inaktiv, og har været det i adskillige år, kan jeg kun anbefale dig snarest at kontakte din læge, så han kan teste dig for type 2 diabetes. Det skønnes, at omkring 245.000 danskere går rundt med type 2-diabetes uden at vide det. Det er rigtigt mange danskere. En ubehandlet type 2 diabetes vil, hvis ikke man kommer i behandling, ofte lede til komplikationer som som på sigt vil forringe livskvaliteten, og den slår også hvert år mange danskere ihjel, der aldrig vidste, at de var syge. Du vil kunne leve mange gode år med sygdommen, hvis der i tide stilles en diagnose og startes behandling. Hvis du har en ikke-diagnosticeret og ubehandlet type 2 diabetes, og måske derfor ofte er træt, skal drikke og tisse mere end før, og får hovedpine eller måske har svært ved at koncentrere dig meget oftere, end du plejede, er disse symptomer endvidere nogle som behandling af din diabetes vil kunne afhjælpe. Selvom din diabetes ikke giver alvorlige symptomer, vil det alligevel være sådan, at jo længere tid du går med en ubehandlet diabetes, jo større er risikoen for, at du får alvorlige følgesygdomme/senkomplikationer. Det gælder som tidligere nævnt for mange type 2 diabetikere uden en diagnose, at deres kroppe gradvist vænner sig til de høje blodsukre, således at man ikke mærker, at noget er galt – men det er vigtigt at holde sig for øje, at selvom kroppen ikke giver symptomer, fortsætter de skadelige effekter af sygdommen alligevel. Følgesygdommene kan man ikke efterfølgende behandle væk, selvom du får en diagnose – det bedste man kan håbe på i den forbindelse, er at afhjælpe symptomerne så meget det nu er muligt. Jo tidligere du kommer i behandling og får dit blodsukker – og måske også blodtryk og kolesteroltal – under kontrol, jo bedre er prognosen.

I denne post vil jeg behandle de diabetiske senkomplikationer i detaljer. Min første oversigtsartikel var omkring en del af -komplikationerne, men denne post vil gå betydeligt mere i dybden. Den vil også inkludere et par af de komplikationer, jeg ikke inkluderede i den link-tunge post, eller som det pågældende studie måske kun meget perifert berørte.

Kort fortalt resulterer diabetes på langt sigt i:
a) Makrovaskulære komplikationer (skader på de store blodårer) og
b) mikrovaskulære komplikationer (skader på de små blodårer).

Skaderne på blodårerne skyldes/kaldes angiopati. De makrovaskulære skader skyldes makroangiopati, som medfører at fedtceller og (små) blodpropper hober sig op i de store blodårer, sætter sig fast til årernes vægge, og på den måde delvist blokerer for blodtilførslen til de celler, der er afhængige af blodet den pågældende åre forsyner. De mikrovaskulære skader skyldes mikroangiopati, som får væggene i de små blodårer, eksempelvis i øjet eller nyrene, til at blive tykke og svage, forårsagende blødning og lækning af protein samt langsommere (og dårligere) blodomløb i de ramte områder.

Makrovaskulære komplikationer inkluderer acceleret atherosklerose (“åreforkalkning” eller “hærdning” af de store arterier, dvs. årerne som fører blodet væk fra hjertet), som resulterer i kardiovaskulær sygdom (hjerte-kar-sygdom):
i) Perifer vaskulær sygdom (forringet blodtilførsel til arme og ben).
ii) Koronar arteriosklerose (/kronisk iskæmisk hjertesygdom – forkalkning af hjertets kranspulsårer – ofte ledende til akut myokardie infarkt eller AMI – dvs. en blodprop i hjertet)).
iii) Apopleksi (“slagtilfælde” – en samlebetegnelse for hjerneblødninger og blodpropper i hjernen).
iv) Diabetisk myonekrose (“muskeldød”. En smertefuld celledød af muskelceller, som regel i låret, forårsaget af et infarkt, som stopper blodtilførslen til det pågældende område).

Helt generelt leder åreforkalkning til blodpropper, og som inklusionen af myonekrosen herover også indikerer, behøver disse ikke være lokaliseret i hjertet eller hjernen.

Mikrovaskulære komplikationer inkluderer:
i) Diabetisk retinopati (skader på blodårerne omkring nethinden i øjet, som ubehandlet vil lede til synstab). Derudover forekommer, især hos type 1 patienter, makulært ødem, væskesamling i den gule plet i øjet, som ligeledes er synstruende.
ii) Diabetisk neuropati (nerveskader forårsaget af diabetes, som bl.a. kan resultere i føleforstyrrelser og stærke smerter. Diabetisk neuropati kan også resultere i neurologisk påvirkning af det autonome nervesystem (-DAN), deriblandt det kardiovaskulære system (-CAN); en meget farlig komplikation med høj dødelighed).
iii) Diabetisk nefropati (diabetisk nyresygdom, som kan resultere i behov for dialyse og/eller -transplantation).
iv) Diabetisk kardiomyopati (ventrikulær dysfunktion – hjertesygdom – i diabetikere uden åreforkalkning og forhøjet blodtryk).

Nogle andre ofte forekommende problemer som opstår blandt diabetikere, der er noget sværere at rubricere, inkluderer:
i) Vanskeligere graviditeter blandt kvindelige diabetikere.
ii) Forhøjet forekomst af erektil- og ejakulatorisk dysfunktion blandt mandlige diabetikere.
iii) Forhøjet infektionsrisiko.
iv) Forhøjet risiko for udvikling af demens, sandsynligvis ikke alene relateret til patientgruppens forhøjede risiko for udvikling af vaskulær demens.
v) Forhøjet risiko for udvikling af depression. Det er et velkendt resultat at kronisk syge individer har generelt højere risiko for udvikling af depression end normalbefolkningen, og diabetikere er ingen undtagelse. Især væsentlig i den sammenhæng er sandsynligvis forekomsten af symptomgivende senkomplikationer og den forringede livskvalitet disse kan bevirke.

Der er stor forskel på, hvor udbredte ovenstående komplikationer er blandt diabetikere. Myonekrose er relativt sjælden, mens et studie (omtalt tidligere her på bloggen) eksempelvis fandt, at 97% af danske type 1 diabetikere, der havde haft sygdommen i 35 år, havde udviklet retinopati. Et studie fandt, at voksne diabetikere havde dobbelt så høj risiko for udvikling af en svær depression som befolkningen som helhed. Hjerte-kar-sygdom er den store dræber: Mere end 80% af alle diabetespatienter herhjemme dør af en eller anden form for hjerte-kar-sygdom (link) – mod 35% for befolkningen som helhed (link).

Diabetes har, som det også vil fremgå af posten herunder, betydning for en lang række af kroppens funktioner, og det kan derfor ikke overraske, at sygdommen, såvel som senkomplikationerne der støder til, bevirker at diabetikere har en markant overdødelighed i forhold til befolkningen som helhed. Patienter med diabetes herhjemme antages aktuelt at have en dødelighed, der er ca. dobbelt så høj som normalbefolkningen, og dette tal er sandsynligvis lavt sat. I det førnævnte retinopati-studie af type 1 diabetikere var dødeligheden blandt patienterne over 3 gange så høj som hos normalbefolkningen, og et større finsk studie af over 5000 diabetikere fra 1998 som fokuserede på diabetisk nyresygdom konkluderede ligeledes, at selv diabetespatienter med normoalbuminuri (altså diabetikere uden nogen form for nyrepåvirkning) havde en dødelighed, der var 2.75 gange så høj som et sammenligneligt udsnit af normalbefolkningen. Et andet finsk studie som fokuserede på overdødeligheden blandt diabetikere fandt standardiserede mortalitetsrater (SMR) på 3.9 for mænd og 4.0 for kvinder – altså, mandlige diabetikeres risiko for at dø (over en tyveårig periode) var 3.9 gange så høj som risikoen for en tilsvarende gruppe af ikke-diabetikere (og 4 gange så høj for kvindelige diabetikere). Det skal fremhæves, at der er fundet mortalitetsrater i samme størrelsesorden, eller højere end disse, andre steder – et nyligt amerikansk opfølgende studie fandt, at en gruppe af diabetikere fra Pennsylvania diagnosticeret i tidsrummet 1975–1979 havde en dødelighed 5,6 gange så høj som en sammenlignelig gruppe af ikke-diabetikere, og det pågældende studie omtaler også et studie fra New Zealand som fandt standardiserede mortalitetsrater på 3.3 (mænd) og 4.3 (kvinder) – det finske studie omtales også. Så de langsigtede konsekvenser af sygdommen er alvorlige, og de har stor betydning for diabetikeres sandsynlighed for at dø før tid.

Ikke alle diabetikere får alle senkomplikationerne, men de fleste vil, hvis de lever længe nok, erhverve sig en eller flere senkomplikationer. Nogle kombinationer af -komplikationer er mere almindelige end andre. En af de hyppigt forekommende komplikationskombinationer er kombinationen af perifer vaskulær sygdom og neuropati, der leder til en symptomkombination af både forringet blod- og ilttilførsel til benene og føleforstyrrelser i de pågældende nerver. En sådan kombination kan på sigt lede til fodsår og forringet sårheling på fødder og tæer (samt, hvis ikke udviklingen standses, fingre og hænder). Fodsårene vil, for at gøre ondt værre, ofte kunne udvikle sig over lang tid, hvor problemet kan være skjult for patienten, fordi denne pga. nervepåvirkningen ikke bemærker, at noget er galt. Fodsår der ikke heler, vil ikke sjældent kompliceres af nekrose (celledød) og koldbrand, ledende til amputation af nedre ekstremiteter. Et relativt nyt engelsk studie jeg også har omtalt andetsteds fandt, at diabetikeres risiko for at undergå en amputation af nedre ekstremiteter (tæer, fødder) i 2008 var over 20 gange så høj som normalbefolkningens. I Danmark mister ca. 1000 diabetikere hvert år en tå, en fod eller et ben til diabetes. En anden meget ofte forekommende komplikationskombination er kombinationen af diabetisk nefropati og iskæmisk hjertesygdom.

Det gælder generelt, at jo lavere Hba-1c (langtidsprøve), jo mindre er risikoen for at udvikle senkomplikationer; linket mellem Hba-1c og mikrovaskulære komplikationer er meget stærkt, når det kommer til de makrovaskulære komplikationer er det mere vanskeligt at få et klart billede (se også diskussionen ndf. i afsnittet om hjertesygdom). At lavere Hba-1c betyder mindre risiko for følgesygdomme er ikke helt det samme som at sige, at jo bedre reguleret man er, jo mindre er risikoen, eftersom Hba-1c også kan blive så lav, at man ikke kan siges at være godt reguleret – men sammenhængen indebærer naturligt nok, at man bør tilstræbe så lavt et Hba-1c, som det er muligt, givet fraværet af uacceptable adverse effekter sfa. hypoglykæmiske episoder. I praksis er der forskel på hvilket behandlingsvindue en læge vil benytte sig af i forhold til type 1 og type 2 patienter, fordi risikoen for hypoglykæmi generelt er højere for type 1 diabetikere som tager insulin, hvilket betyder, at det er lidt lettere at lægge en smule ‘slack’ ind i forhold til behandlingsmålene for den gruppe, end det er i forhold til type 2 patienterne, som måske udelukkende er i tabletbehandling. Men hvis vi vender tilbage til sammenhængen mellem Hba1c og komplikationsrisici er det vel nok her, det er en god ide at vende tilbage til, hvorfor det er en god ide at blive diagnosticeret, hvis du er i risikogruppen: Prognosen er relativt dårlig, hvis sygdommen først diagnosticeres efter eksempelvis et AMI (altså et hjerteanfald – dette er slet ikke sjældent, altså at en type 2 diabetiker først diagnosticeres efter sin første blodprop). Et succesfuldt behandlingsregime mindsker risikoen for følgesygdomme, og selvom de mange følgesygdomme og en diabetes-diagnose lyder skræmmende, betyder det forhold, at du ikke får stillet en diagnose, ikke, at du ikke vil få senkomplikationer. Hvis du ikke får stillet en diagnose – og efterfølgende vel at mærke også får sygdommen under kontrol – så betyder det ikke, at du ikke får senkomplikationer. Det betyder derimod, at du næsten helt sikkert vil få senkomplikationer – og dét endda længe før, du ellers ville have fået dem. Det bør ligeledes bemærkes, at det relativt stærke link mellem Hba-1c og især mikrovaskulære komplikationer betyder, at det er en meget dårlig ide ikke at tage sin diabetes alvorligt. Diabetes er en farlig sygdom, og en dårligt reguleret diabetes er den sikre vej til mange sorger.

Jeg vil løbende opdatere posten og tilføje oplysninger om de enkelte komplikationer. Posten bliver et work-in-progress, og vil primært være henvendt til google-søgere, snarere end de faste læsere, selvom sidstnævnte naturligvis med fordel kan læse med, hvis det har Jeres interesse. Som jeg også gjorde klart i min første post om emnet, skal folk huske at gøre sig klart, at jeg ikke er læge, og at jeg ikke har nogen medicinsk uddannelse. Hvis du har spørgsmål til noget du læser her, så er det formodentligt mest hensigtsmæssigt, at du stiller disse spørgsmål til din praktiserende læge, eller evt. din endokrinolog, nefrolog eller anden relevant speciallæge. Hvis du er diabetiker og din diabetes følges på en endokrinologisk afdeling, så vær endelig ikke bleg for at udnytte afdelingens ressourcer: Det er dygtige folk, der arbejder der, og de ved, hvad de snakker om.

…
…

Det følgende er min første tilføjelse til den oprindelige artikel, 1. kapitel, om man så må sige, og dækker diabetes og hjertesygdom i flere detaljer. Tilføjelsen består af nogle bullet-points fra denne høringsrapport om diabetes og hjertesygdom, udarbejdet af en arbejdsgruppe under Dansk Cardiologisk Selskab og Dansk Endokrinologisk Selskab sidste år. Det er en lang rapport, ca. 70 sider, så nedenstående er naturligvis blot et lille udpluk, men det giver ikke desto mindre, efter min opfattelse, et rimeligt overblik over incidens, risici m.v.:

i) Diabetes er hyppig ved kronisk iskæmisk hjertesygdom, akut koronart syndrom og hjertesvigt, idet ca. 50 % har enten kendt eller hidtil uerkendt diabetes.

ii) Diabetespatienter må betragtes som en højrisikogruppe men med en stor gevinst ved behandling. Intensiv behandling af risikofaktorer er essentielt både af patienter med erkendt kardiovaskulær sygdom og patienter uden.

iii) Patienter med diabetes skønnes aktuelt at have en dødelighed af alle årsager, der er ca.
dobbelt så høj som baggrundsbefolkningen. Den primære årsag til diabetespatienters dårlige prognose er udvikling af tidlig hjertekarsygdom. I et nyt landsdækkende dansk registerstudie havde diabetespatienter i medikamentel antidiabetisk behandling en øget relativ risiko på ca. 80 % for kardiovaskulær død, hvilket var i samme størrelsesorden som patienter med kendt iskæmisk hjertesygdom. Risikoen for at udvikle akut myokardieinfarkt (AMI) var ligeledes betydelig og øget med 85 % sammenlignet med personer uden kendt DM [US' note: DM = Diabetes Mellitus].

iv) Den høje risiko for hjertekarsygdom hos patienter med T2DM [T2DM: Type 2 Diabetes Mellitus] er relateret til deres ophobede antal af risikofaktorer. Adipositas er en medvirkende faktor til T2DM og er til stede hos mere end 80 %. Derudover har 60-80 % hypertension og en tilsvarende andel dyslipidæmi. Ringe fysisk aktivitet og genetisk disposition øger både risikoen for udvikling af diabetes og for tidlig hjertekarsygdom. Betydningen af hyperglykæmien for den kardiovaskulære risiko ved T2DM er omdiskuteret.

Umiddelbart efter dette citat følger så en opsummering af forskellige studier, som illustrerer at der ikke findes klare resultater, når det kommer til effekten af en sænkelse af Hba-1c i T2DM patienter. Senere i rapporten uddybes endvidere:

Formålet med behandling af hyperglykæmi ved diabetes mellitus (DM) er at bringe blodglukose så tæt på normale værdier som muligt med en acceptabel risiko for hypoglykæmi. Det er særdeles veldokumenteret, at reduktion af HbA1c ved intensiv behandling af hyperglykæmi reducerer risikoen for at udvikle mikrovaskulære senkomplikationer som retinopati, nefropati og neuropati hos patienter med type 1 DM og type 2 DM [174, 175]. Det er imidlertid fortsat ikke afklaret, hvilken effekt reduktion af blodglukose har på risikoen for udvikling af makrovaskulære komplikationer, herunder iskæmisk hjertesygdom [13, 176, 177]

Det er væsentligt at holde sig for øje her, at udviklingen af type 2 diabetes og Hba-1c værdierne hænger ret godt sammen. Folk uden diabetes har lavere Hba-1c end folk med diabetes, og folk uden diabetes har meget lavere risiko for at få de makrovaskulære problemer, diabetikere lider under, end diabetikere har. Hvis type 2 diabetikere får diabetes fordi de lever usundt og vejer for meget, så kan det godt være overvægten og det høje blodtryk, snarere end diabeten – og altså det høje blodsukker, og dets skadevirkninger på blodkarrene – der forårsager hjerteproblemerne. På den anden side har type 1 diabetikere også markant forhøjet risiko for udvikling af hjerteproblemer – se eksempelvis dette studie af Juutilainen, Rönnemaa, Pyörälä og Laakso – titlen siger sådan set det meste: Similarity of the Impact of Type 1 and Type 2 Diabetes on Cardiovascular Mortality in Middle-Aged Subjects . Dette er et forhold rapporten slet ikke er omkring, og som jeg også selv har omtalt her på bloggen. Type 1 diabetikere vejer hverken mere eller mindre end befolkningen som helhed, men har alligevel markant forhøjet risiko for at dø af iskæmisk hjertesygdom. Dette er i mine øjne et stærkt argument for, at organismens dårlige blodsukkerregulering og forhøjede Hba-1c spiller en væsentlig rolle for udviklingen af hjerte-kar-sygdom i diabetikere.

Rapporten nævner to studier, der fandt hver sit resultat, som en illustration af, at spørgsmålet om hvor stor en rolle den glykæmiske kontrol spiller for udviklingen af denne komplikation er uklar. Jeg hælder til, at det må være bedre for hjertet at have kontrol over sin sygdom og dermed opnå en (tilstræbet) normaliseret Hba-1c, end det modsatte er, og det synspunkt vil jeg holde, indtil formodningen om at Hba-1c er irrelevant er langt bedre underbygget, end den er i dag. Det første vægtige argument har jeg allerede været omkring: Type 1 diabetikeres forhøjede risiko for kardiovaskulære events. Mit andet hovedargument er dette: Eftersom det står klart, at patienter med diabetisk nefropati har markant forhøjet risiko for at udvikle iskæmisk hjertesygdom, vil bedre blodsukkerregulering automatisk indebære en begrænset sænkelse af risikoen blandt diabetikere for udvikling af iskæmisk hjertesygdom, eftersom en markant risikofaktor, diabetisk nefropati, mindskes – se i øvrigt også punkt ix) herunder.

v) I et dansk studie af type 2 DM baseret på selvrapporterede oplysninger og symptomer fandtes, at prævalensen af makrovaskulære komplikationer var ca. 25 % på diagnosetidspunktet [15]. I et tilsvarende studie af patienter med type 1 DM fandtes en prævalens af hjertekarsygdom på op mod 25 % i alderen 45-59 år [16]. Diabetespatientens høje risiko for udvikling af hjertekarsygdom afspejles i, at ca. hver femte patient, der er indlagt på en kardiologisk afdeling, har kendt DM [17].

vi) I et mindre dansk studie med akut myokardieinfarkt havde 20 % kendt diabetes ved indlæggelsen

vii) Et-års mortaliteten for patienter med nydiagnosticeret diabetes efter AKS [akut koronart syndrom] er væsentlig højere end for patienter uden diabetes men ikke så høj som for patienter med kendt diabetes.

Lidt flere detaljer fra den undersøgelse, der linkes til i rapporten:

Både dødeligheden og forekomsten af AMI og slagtilfælde var dobbelt så høj hos patienter med kendt diabetes som hos øvrige patienter indlagt. Et-års mortaliteten efter AKS var hos patienter med kendt diabetes 7.7%, hos patienter med nydiagnosticeret diabetes 5.5% og hos patienter med normal glucoseregulering 2.2%. I året der fulgte AKS, var den kombinerede sandsynlighed for død, AMI eller apopleksi for patienter med kendt diabetes 14.5%, hos nydiagnosticerede diabetikere 8.4% og hos øvrige undergrupper ml. 5.6% og 6.8%.

viii) Ved type 1 diabetes stiger incidencen af iskæmisk hjertesygdom med diabetesvarighed og markant ved samtidig forekomst af diabetisk nefropati [59, 60]. De seneste årtiers fald i dødelighed af hjertekarsygdom i den vestlige verden er ikke slået igennem for diabetespatienter [61, 62]. En mulig medvirkende årsag hertil er den relativ hyppige forekomst af asymptomatisk iskæmisk hjertesygdom på op mod 25 % blandt diabetespatienter [63, 64]. Flere studier viser, at prognosen for asymptomatiske diabetespatienter er næsten ligeså alvorlig som for patienter med symptomatisk iskæmisk hjertesygdom.

Ifht. sammenhængen mellem nefropati og iskæmisk hjertesygdom findes en smule uddybning på dansk her. Når det kommer til prognosen for asymptomatiske diabetespatienter, kan den danske registerundersøgelse fra 1997-2002, der omfattede alle danskere over 30 år, altså i alt 3.3 millioner danskere, i øvrigt uddybe: Denne undersøgelse fandt, at risikoen for kardiovaskulær død var ens for diabetikere og individer med tidligere AMI (hazard ratioer på hhv. 2,42 og 2,44. Når der tages hensyn til den statistiske usikkerhed er forskellen, hvis der er nogen overhovedet, meget, meget lille).

ix) Mikroalbuminuri er en risikomarkør for både kardiovaskulær sygdom og mortalitet. Specielt ugunstig er kombinationer af mikroalbuminuri, højt BT, og dårlig glykæmisk kontrol [102, 103]. Diabetisk nefropati er forbundet med meget stor risiko for kardiovaskulære komplikationer [76, 104-106] og ethvert tiltag, der hæmmer udvikling af mikroalbuminuri, må derfor betragtes som kardiovaskulær profylakse.

x) I en række hjerteinsufficiensstudier er forekomsten af diabetes opgjort til mellem 20 og 30 %.

[...]

Hjerteinsufficiens er hyppig ved diabetes, formentlig dobbelt så hyppigt som hos personer uden diabetes, og optræder samtidig i en yngre alder. Mortalitet og morbiditet vurderet ved indlæggelser for hjerteinsufficiens er også øget sammenlignet med personer uden diabetes [68, 239]. Samtidig er forekomsten af diabetes hos patienter med hjerteinsufficiens høj, idet ca 25 % har kendt diabetes, og mange har formentlig uerkendt diabetes eller prædiabetes.

…
…

Det følgende afsnit, kapitel 2, vil omhandle diabetisk nyresygdom.

Diabetisk nyresygdom er, som jeg også bemærkede i oversigtsartiklen, forårsaget af mikroangiopati, som får væggene i de ramte blodårer til at blive tykke og svage. Nyrerne er, for nu at sige det pænt, temmeligt komplicerede, og jeg ved ikke selv ret meget om dem, så jeg har valgt at holde selve patologi-delen af dette afsnit på et absolut minimum i denne post, og i stedet holde mig til de emner, jeg som lægmand kan slippe afsted med at behandle, uden at komme alt for langt ud på dybt vand. Dem der er meget nysgerrige mht. patogenesen, kan med fordel læse dette studie, som også har mange relevante links til studier, som går mere i detaljerne. Hvis man slet ikke ved, hvad nyrerne er for nogle organer og ‘hvordan de virker’, er det oplagt ikke at nøjes med wikipedia; Salman Khan har lagt et par ganske gode forelæsninger om emnet ud, som er tilgængelige her og her (selvom jeg ikke ved så meget om nyrerne, så ved jeg dog en smule). Disse links fortæller ikke noget om hvordan diabetes påvirker organerne, men de giver dig en smule baggrund mht. hvad ‘raske nyrer’ foretager sig, og det er altid rart at vide, hvad normaltilstanden er for en størrelse, før man læser om afvigelserne (der er en grund til, at medicinstuderende lærer om ‘den raske krop’, før de begynder at lære om ‘den syge krop’). De studier, jeg har læst, har gjort det klart for mig, at der ikke synes at eksistere nogen konsensus, når det kommer til, hvad der helt præcist forårsager og driver nyrepåvirkningen. Wikipedia kan man i øvrigt ikke stole på her som noget absolut sandhedsvidne (…/heller ikke her…); jeg læste i forløbet op til denne post to-to en halv studier, hvis resultater direkte modsagde, hvad der stod i et par af leksikonets artikler.

Den helt simple version er denne: En af nyrernes hovedopgaver er at filtrere blodet for affaldsstoffer og sørge for, at disse bliver udskilt med urinen. Hvis nyrefunktionen kompromitteres, kan dette have som konsekvens, at denne filtreringsproces ikke fungerer så godt som normalt. Når filtreringsprocessen ikke fungerer godt, kan det betyde, at der i urinen udskilles stoffer, som kroppen egentligt helst ikke skulle udskille. Det er noget af det, der sker blandt diabetikere med nyrepåvirkning. Når diabetes skader nyrerne, har det som konsekvens at der udskilles albumin i urinen, og måden man tester for, om diabetespatienternes nyrer fungerer, er derfor naturligt nok ved at undersøge, om der udskilles albumin i urinen. Albumin er det vigtigste fri protein i blodet, og det er mildt sagt ikke sådan noget, vi særligt gerne vil udskille i store mængder i vores urin.

Der skelnes, når det kommer til diabetisk nyresygdom, mellem mikroalbuminuri og makroalbuminuri. Denne skelnen går grundlæggende på, hvor meget nyresygdommen har udviklet sig, og alle patienter med makroalbuminuri vil først i en periode have haft mikroalbuminuri, også selvom de aldrig har fået stillet diagnosen, og nyrepåvirkningen først blev opdaget i forbindelse med konstateringen af makroalbuminuri.

Mikroalbuminuri er symptomfri, men kan konstateres ved analyse af en urinprøve, som kan teste for, om der udskilles albumin i urinen (der er også noget med, at man tester for serum-kreatinin og måler albumin/kreatinin-ratioen, for at teste den glomerulære filtrationshastighed, men lad det nu ligge…). Med normal nyrefunktion vil man ikke udskille nogen protein i urinen af betydning, og når udskillelsen ligger under 30 milligram pr. døgn siges individet at være normoalbuminurisk, altså med normal albuminudskillelse. Diagnosen persistent mikroalbuminuri stilles, når urinalbuminudskillelsen ligger mellem 30-300 mg/døgn, ved to uafhængige tests inden for 6 måneder (urinvejsinfektioner oa. kan midlertidigt resultere i forhøjede værdier). Hvis tallet overstiger 300 mg/døgn kaldes tilstanden makroalbuminuri eller diabetisk nefropati, og når dette stadie er nået, er skaden på nyrerne betydelig.

Jeg vil i det følgende opremse en række forskningsresultater, der måtte være relevante for diabetespatienter og andre, der kunne have interesse i at sætte sig mere ind i diabetisk nefropati:

Et studie af danske type 1 diabetikere (n=286), foretaget af Steno Diabetes Center og publiceret i British Medical Journal i 2004, som havde fulgte patienterne i snit lidt under tyve år fra diagnosetidspunktet (median opfølgningsperiode var 18 år) fandt, at 29% (n=79) af patienterne, altså lidt under en tredjedel, i perioden havde udviklet persistent mikroalbuminuri, og af de 29% der havde udviklet persistent mikroalbuminuri, var nyrefunktionen igen hos en tredjedel, 34%, svarende til 27 patienter, forværret så meget i perioden, at de havde udviklet persistent makroalbuminuri.

Det har været fremført, at der blandt type 1 patienter hyppigt ses spontan bedring af nyrefunktionen, således at selv en persistent mikroalbuminuri spontant kan revertere til normoalbuminuri. I det pågældende studie bedredes nogle af de patienters nyrefunktion, der på et tidspunkt var konstateret ikke-normoalbuminurisk, således også spontant; men kun for 13% af patienter med nyrepåvirkning var den spontane regression til normoalbuminuri permanent – de øvrige patienter der oplevede spontant bedret nyrefunktion af tilstrækkeligt omfang til at genplacere dem i gruppen af normoalbuminuriske patienter bedredes kun midlertidigt, og reverterede igen i løbet af perioden til persistent mikroalbuminuri.
I lyset af dette, i kombination med de resultater, et andet studie fra 2004 fandt – at omkring 80 procent af de type 1 diabetikere, der får konstateret persistent mikroalbuminuri “uden specifik intervention” vil udvikle makroalbuminuri (det tilsvarende tal for type 2 patienter er mere usikkert og ligger et sted mellem 20 og 40%) – må den diabetiske nyrepåvirkning, når den er konstateret, i udgangspunktet antages at være både varig og progressiv. Færre type 2 diabetikere bliver nyresyge (“20-40% af dem, som har type 1 diabetes/insulinkrævende sukkersyge, vil efter mange år udvikle diabetisk nyresygdom. Hos dem, der er type 2 diabetikere/ikke-insulinkrævende, forekommer nyresygdom noget sjældnere.”) Denne publikation anslår, at nyresygdom opstår hos ca. 30 procent af patienterne i begge grupper: Diabetes og Nyrer -Diabetisk Nyresygdom – eller diabetisk nefropati, men skelner ikke. En grund til at færre type 2 patienter med erkendt mikroalbuminuri får makroalbuminuri kunne være, at de fleste type 2 patienter først får sygdommen, når de er lidt oppe i årene, og derfor som regel dør, inden de når at udvikle persistent makroalbuminuri – den diabetiske nyrepåvirkning tager mange år om at udvikle sig. På den anden side er der sandsynligvis mange af de type 2 diabetikere, som får konstateret makroalbuminuri, som allerede har det på diagnosetidspunktet. De sidste kommentarer er mest spekulation fra min side, jeg har ikke nærlæst studier som havde fokuseret på denne forskel.

I en rapport fra oktober 2005 (jeg har desværre ikke gemt noget link til denne, og har ikke været i stand til at finde den online – men rapporten hedder Albuminpatientforløb, og er udarbejdet af Bo Feldt-Rasmussen, Allan Flyvberg, Hans-Henrik Lervang, Elisabeth Mathiesen, Kjeld Otte og Hans Dieperink) udarbejdet i et samarbejde mellem Dansk Endokrinologisk Selskab og Dansk Nefrologisk Selskab, fremgår det, at hver femte type 1 diabetiker og hver 20. type to diabetiker udvikler diabetisk nefropati. Diabetikere udgør ca. 23%, igen ifølge rapporten, af alle patienter herhjemme med terminalt nyresvigt (patienter med behov for enten dialyse eller transplantation). Nyreforeningen siger 20%, så det er der i nærheden, og det gør faktisk diabetisk nefropati til den hyppigste nyresygdom blandt dialysepatienter.

I USA er dette tal betydeligt højere end herhjemme, formentligt primært som følge af deres betydeligt højere andel af type 2 diabetikere; i 2002 var således 44% af alle nytilkomne amerikanske nyrepatienter i dialyse eller med behov for nyretransplantation diabetikere (link).

Det kan være hensigtsmæssigt at se lidt tilbage i tiden og perspektivere tallene en smule. Et dansk studie publiceret i 1983, som skuede meget langt tilbage i tiden og således inkluderede patienter, som fik diagnosen i starten af 30erne, fandt at…

a) Diabetisk nefropatis kumulative incidens (hvilket vil sige risikoen for at udvikle sygdommen i løbet af en given periode) var 45% efter 40 år med diabetes. Med andre ord udviklede næsten halvdelen af diabetikerne som studiet inkluderede diabetisk nefropati i løbet af fire årtier efter diagnosen blev stillet. Dette tal er, som det også fremgår af ovenstående tal fra DES/DNS-rapporten, bedret noget siden, men det er et godt mål for, hvor farlig (…især en dårligt reguleret) diabetes er. Især set i lyset af, at studiet også fandt, at…

b) 40 år efter diagnosen var kun 10% af de patienter, som i perioden udviklede nefropati, stadig i live, mod ca. 73% af de patienter, der ikke gjorde.

og…

c) Ca. halvdelen (49%) af alle patienter med diabetisk nefropati, var i studiet døde inden for 7 år efter at persistent proteinuri var konstateret.

Tallene har nogle år på bagen, men et studie af den kumulative incidens fra midt-90erne fandt senere, at denne havde været relativt konstant over tid, i hvert fald over den femtenårige periode studiet omfattede. Studiet undersøgte unge insulinafhængige patienter fra København, og fandt at den kumulative incidens af diabetisk nefropati ikke var ændret signifikant blandt insulinafhængige diabetikere diagnosticeret i en ung alder i perioden 1965-1979. Jeg har ikke set nyere studier som undersøgte udviklingen i incidensen, og ved derfor ikke, hvor meget billedet har ændret sig siden da. Det står dog klart, at incidensen må være faldet på et tidspunkt i den mellemliggende periode, eftersom den er betydeligt lavere i dag, end den var for eksempelvis 30-40 år siden.

Diabetisk nefropati medfører en betydelig overdødelighed og er, som jeg også var inde på i afsnittet om hjertesygdom, en meget stærk indikator for udviklingen af kardiovaskulær sygdom. Men det samme er/gør mikroalbuminuri. Her er en god graf fra dette studie:

CVS = kardiovaskulær, NA = normoalbuminuri, MA = mikroalbuminuri, PP = persistent proteinuri (makroalbuminuri), ESRF = end stage renal failure – jo længere mod højre, jo dårligere nyrefunktion og jo højere dødelighed. Som det bemærkes er overdødeligheden selv ved asymptomatisk nyrepåvirkning markant; persistent mikroalbuminuri er forbundet med betydeligt mere end en fordobling af dødeligheden i dette studie (i forhold til dødeligheden blandt diabetikere med normoalbuminuri – i forhold til befolkningen som helhed er der snarere tale om en 6 dobling af mortaliteten eller mere, givet at diabetespatienter med normoalbuminuri i forvejen har en overdødelighed i forhold til normalbefolkningen på næsten 3).

Når det kommer til diabetisk nefropati, fandt dette studie af finske type 1 diabetikere (n=5148) fra 1998, at diabetisk nefropati tidoblede risikoen (i forhold til andre type 1 patienter uden diabetisk nefropati) for både koronar hjertesygdom (10.3), apopleksi (10.9) og i øvrigt enhver form for kardiovaskulær sygdom (10.0). Studiet fandt endvidere, at 43% af alle 40-årige type 1 diabetikere med nefropati havde udviklet hjerte-kar-sygdom, mod “kun” 7% af type 1 diabetikere uden nefropati.

Dødeligheden er sandsynligvis bedret i den mellemliggende periode, da der er sket store fremskridt på behandlingsområdet de senere år, primært i kraft af stærkt øget fokus på blodtryksbehandling og udviklingen af nye lægemidler som både sænker blodtrykket og beskytter mod nyreskade. Men udgangspunktet er ikke godt, og nyresygdom er en farlig komplikation til diabetes.